Ребамипид: краткая историческая и фармакологическая справка Впервые гастропротектор Ребамипид стал применяться для лечения язвенной болезни желудка в декабре 1990 года в Японии. В июне 1994 года появилось новое показание к назначению – хронический гастрит. Ребамипид ускоряет заживление язв желудка, не влияя на секрецию соляной кислоты. Ребамипид стимулирует эндогенный синтез простагландинов и гликопротеинов слизи, секрецию бикарбонатов и увеличивает кровоток в слизистой оболочке ЖКТ [5, 6].

Ребамипид ингибирует активные формы кислорода, активацию нейтрофилов и выработку воспалительных цитокинов и хемокинов. Благодаря этим эффектам Ребамипид уменьшает воспаление в  слизистой оболочки ЖКТ и способствует заживлению язв и предотвращает ее рецидив [5, 6].

Ребамипид участвует  в регуляции генов, связанных с апоптозом, ингибирует нитрование тирозина и содействует  восстановлению семейства генов Sonic hedgehog (Shh) [5]. Ребамипид увеличивает регенерацию слизистой оболочки ЖКТ за счет повышения экспрессии эпидермального и других факторов роста и их рецепторов – стимуляторов эпителиальной пролиферации. Ребамипид предупреждает развитие предраковых изменений слизистой оболочки желудка.

Плейотропные эффекты Ребамипида были изучены у пациентов с функциональной диспепсией, хроническим гастритом, НПВС-гастропатией, язвой желудка после эрадикационной терапии H.pylori и после эндоскопической операции,  язвенным колитом.

Фармакокинетика. После однократного приема 100 мг Ребамипид быстро всасывается с Cmax 216 ± 79 нг/мл и Тmax 2,4 ± 1,2 ч. Ребамипид всасывается главным образом в тощей кишке. Абсорбция Ребамипида зависит от дозы, кислотности желудка и диеты. После однократного приема препарат максимально накапливается в ​​слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишке. Уровень плазменной концентрации был ниже, чем концентрация в тканях. При постоянном приеме кумуляции препарата не происходит.  Ребамипид на 98,4-98,6% связывается с белками плазмы. Период полувыведения из плазмы составляет 1,9 ± 0,7 ч.

Большая часть Ребамипида выводится в неизмененной форме. Экскреция метаболит составляет всего 0,03% от введенной дозы. В печени образуются 6-гидрокси- и 8-гидрокси-ребамипид. Производство 8-гидрокси-ребамипида регулируется CYP3A4 цитохрома Р-450.  CYP3A4 отвечает за метаболизм Ребамипида. В высоких концентрациях (0,5 мМ) Ребамипид оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1 и 3A4-катализируемый метаболизм. В клинической практике концентрация Ребамипида в плазме  составляет  0,6 мкМ после однократного приема 100 мг,  поэтому значимого влияния на метаболизм ИПП и Н2-блокаторов препарат не оказывает  [1, 5].

Безопасность и переносимость

Ребамипид широко используется  с 1990 года для лечения язв желудка и с 1994 года для лечения гастрита. Из 10 047 пациентов у 54 пациентов (0,54%) были зарегистрированы побочные реакции. К ним относятся в основном желудочно-кишечные симптомы, такие как запор, метеоризм, тошнота и диарея. Из 3035 пациентов в возрасте старше 65 лет побочные реакции отмечены у 18 пациентов (0,59%). Природа и частота побочных реакций не отличались между пациентами разного возраста [1, 5].

Ребагит^® как цитопротектор при язвенном поражении ЖКТ

Почему Ребагит^® эффективен в этой клинической ситуации?

Заболеваемость и распространенность неосложненной язвенной болезни в последние годы снизились, главным образом из-за доступности лечения для эрадикации H.pylori и снижения распространенности инфекции H.pylori [4,5]. Но не отмечается снижения частоты таких осложнений язвенной болезни, как  ЖК кровотечение или перфорация. Вероятно, это связано  с тем, что число пациентов, принимающих АСК и другие НПВС, неуклонно растет [5]. Осложнения язвенной болезни оказывают существенное экономическое влияние на общую стоимость язвенной болезни в США, включающую как прямые затраты, так и потерю производительности труда, составляющую 5,65 млрд. долларов США в год [5]. Исследование в Нидерландах рассчитало, что расходы на человека при терапии кровотечения, перфорации или их комбинации составляют – 12 000, 19 000 и 26 000 евро соответственно [5].

Эпителиальные клетки ЖКТ играют важную роль функционального барьера, который предотвращает проникновение внешних веществ, таких как микроорганизмы и пищевые антигены, а также избирательно поглощает различные питательные вещества, минералы и воду. Нарушение барьерной функции эпителия  может способствовать развитию язвенной болезни и воспалительных заболеваний кишечника. Комбинация эффектов H.pylori и НПВС при язвенной болезни повреждают слизистый функциональный барьер ЖКТ, резко утяжеляя ситуацию, и  приводят к развитию угрожающих жизни осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорации. В связи с этим проблема защиты слизистой оболочки ЖКТ как от H.pylori, так и от  НПВС чрезвычайно актуальна, особенно у лиц пожилого возраста, поскольку именно в этой возрастной группе наиболее высок риск осложнений. В этой ситуации наиболее эффективно применение цитопротекторов. В настоящее время наиболее эффективным цитопротектором является Ребамипид – Ребагит.

Гастрит и функциональная диспепсия

Функциональная диспепсия является одной из наиболее распространенных клинических проблем, с которыми сталкиваются гастроэнтерологи, потребляя большие объемы медико-экономических ресурсов [1, 5]. В США было проведено двойное слепое плацебо-контролируемые многоцентровое исследование Ребамипида для оценки эффективности и безопасности препарата при терапии  функциональной диспепсии  с или без инфекции H.pylori [5]. Значительное уменьшение отрыжки, вздутия живота и дискомфорта после еды на фоне терапии Ребамипидом 100 мг 3 р/сут было отмечено на 2-й неделе лечения.

Эффективность терапии Ребамипидом изучалась пациентов с хроническим гастритом с диспепсическими симптомами, резистентными к ИПП [1,5]. Лечение Ребамипидом  улучшало не только симптоматику,  но и эндоскопические и гистологические проявления хронического гастрита у пациентов с рефрактерными диспепсическими симптомами.

Противовоспалительное действие Ребамипида у пациентов с хроническим эрозивным гастритом было подтверждено  и в  Китайском многоцентровом РКИ –  STARS [5]. Симптоматика и эндоскопическое воспаление значительно уменьшались  в группе Ребамипида по сравнению с цитопротектором Сукральфатом.

Язва желудка

Higuchi et al. продемонстрировали, что тройная эрадикационная недельная терапия на основе ИПП эффективна при заживлении язвы желудка размером менее 1 см, но недостаточна для заживления более крупных язв желудка [2, 45]. Эрадикационная терапия H.pylori, сопровождаемая Ребамипидом с последующим назначением препарата  по 100 мг 3 раза в день в течение 7 недель. является безопасной, хорошо переносится и способствует значительному ускорению заживлению язв желудка после эрадикационной терапии [1, 2]. Частота заживления в группе Ребамипида была выше, чем в группа плацебо:  80,0% (104 из 130) против 66,1% (82 из 124; 95% ДИ: 3,1–24,7; р = 0,013).

Ребамипид не обладает прямым анти-хеликобактерным действием. В экспериментальных исследованиях было показано, что препарат ингибирует адгезию H.pylori к эпителиальным клеткам желудочной слизистой оболочки и уменьшает активацию продукции NF-кВ и IL-8, вызванную H. Pylori [1, 2].

Ребамипид способствует восстановление экспрессии Sonic hedgehog (Shh), сигнального белка, который регулирует дифференцировку эпителиальных клеток. После эрадикации H.pylori Ребамипид уменьшает воспаление слизистой желудка и способствует регенерации атрофированной слизистой желудка, что может привести к профилактике рака желудка. Ребамипид значительно подавляет активность g-белков, связанных с пролиферацией клеток  [1, 5].

Комбинация  «ИПП + Ребамипид» была более эффективной, чем один ИПП для лечения язв размером более 20 мм в течение 7 недель. Ребамипид способствует ускоренному заживлению пептической язвы  после эрадикации  H.pylori [2, 5].

НПВС-индуцированное повреждение ЖКТ.

Ребагит^®  – надежный друг и защитник.

Почему Ребагит^® эффективен в этой клинической ситуации?

Нестероидные противовоспалительные средства – НПВС – одни из наиболее широко используемых в медицинской практике препаратов, которые ежедневно используют десятки миллионов пациентов во всем мире. Их популярность и широкое использование обусловлены анальгизирующим и противовоспалительным действием при различных артритах и другой патологии опорно-двигательного аппарата. Тем не менее, все медицинские преимущества НПВС оплачиваются повышенным риском развития многочисленных побочных эффектов, в том числе опасных для жизни. В Великобритании НПВС – основной классом лекарств, вызывающих побочные эффекты (в среднем у 30% из 18000 госпитализированных пациентов); в США побочные эффекты НПВС были 15-й по значимости причиной смерти [4].

Одним из наиболее клинически значимых побочных эффектов является вызванное НПВС поражение желудочно-кишечного тракта, которое развивается в среднем у 30% пользователей НПВС, даже при отсутствии изъязвления; Язвы и кровотечения, вызванные НПВС, вызывают 61% смертей, связанных с побочными эффектами этих лекарств. Согласно анализу, проведенному FDA, у больных с ревматическими заболеваниями осложнения со стороны ЖКТ встречаются чаще, чем в общей популяции. Абсолютный риск гастроэнтерологических осложнений увеличивается в 7 раз, потребность в стационарном лечении – в 6 раз, а смертность в 2 раза выше, чем в популяции. В США только у больных РА серьезные побочные ЖК эффекты, связанные с приемом НПВП, ежегодно приводят к 20000 госпитализаций и 2000 смертельных исходов [4, 5].

Риск развития НПВС-гастропатии/энтеропатии, ВЗК или индукции массивного кровотечения всегда надо соотносить с той пользой, которую пациенты могут получить от НПВС. Побочные эффекты НПВС по-прежнему ставят врачей и пациентов в  затруднительное положение. Эффективность низких доз аспирина для вторичной профилактики СС заболеваний доказана в нескольких рандомизированных исследованиях и мета-анализах.

Риск кровотечений при использовании АСК для первичной профилактики выше, чем при его назначении с целью вторичной профилактики. В мета-анализ 2019 года были включены данные из 13 проспективных плацебо-контроли-руемых исследований (число пациентов 164225). Было показано, что использование АСК снижало частоту СС осложнений на 11%, увеличивая риск серьезных кровотечений на 43%. Число пациентов, которых нужно было пролечить для профилактики одного СС события, составило 265, для развития кровотечений – 210. Таким образом, суммарных преимуществ от подобной терапии выявлено не было. Таким образом, на популяционном уровне применение АСК для первичной профилактики ССЗ не оправдано [10].

Гастротоксические эффекты АСК представляют серьезный повод для бес-покойства, поскольку являются основным фактором плохой приверженности к лечению и прерыванию приема препарата. Клиническое значение низкой приверженности к приему АСК определяется значительным увеличением частоты ССС у пациентов высокого риска при прекращении приема препарата. В связи с этим крайне важными  представляются терапевтические стратегии, направленные на предотвращение и минимизацию гастротоксических эффектов АСК, способствующие  тем самым повышению приверженности к лечению и снижению риска ССС.

К сожалению, даже выбрав наиболее «безопасный» НПВС из существующих, мы не застрахованы от развития класс-специфических побочных реакций, поэтому важным является внедрение эффективных методов профилактики.

НПВС-гастропатия является причиной 10-15% острых кровотечений из ЖКТ. Не приводит к появлению специфичных жалоб. Развивается внезапно и не может быть спрогнозирована. Сопряжена с диагностическими трудностями, поскольку связь поражения желудка или ЖКК с приемом НПВС часто упускают. При возникновении ЖК кровотечения гастропатия сопряжена с высоким риском летального исхода.

Дефицит эндогенных простагландинов, обусловленный ингибированием  ЦОГ НПВС, способствует развитию эрозий и язв ЖКТ. Защитное действие Ребамипида против индуцированного Индометацином повреждения слизистой оболочки желудка может быть результатом его антиоксидантного эффекта [1,5]. В исследовании in vivo с использованием анализа ДНК-микрочипов продемонстрировано повышение экспрессии апоптоза и генов, связанных с воспалением  в эпителиальных клетках желудка,  подвергшихся воздействию Индометацина. Ребамипид  ингибировал апоптоз-зависимые гены, особенно GADD45A. Вероятно это самый главный, цитопротективный эффект Ребамипида на фоне приема НПВС  [5].

Эффективность Ребамипида у пациентов с НПВС-индуцированным повреждением слизистой желудка доказана в нескольких исследованиях  [1, 3, 5].

Ребамипид и Фамотидин одинаково эффективны в профилактике индуцированного Индометацином повреждения слизистой  желудка у здоровых добровольцев. Эти данные рекомендуют использовать Ребамипид для профилактики острого повреждения желудка, вызванного НПВС у пациентов без определенных факторов риска.

В исследовании Kіm et al. показано, что Ибупрофен снижает кровоток в слизистой желудка и вызывает ее повреждение у здоровых добровольцев. Двадцать здоровых добровольцев были рандомизированы в две группы. Группа плацебо принимала Ибупрофен по 600 мг 2 р/сут и плацебо в течение 7 дней. Вторая группа Ребамипид 100 мг 2 р/сут в течение 7 дней. После 7 дней приема Ибупрофена и плацебо или Ребамипида, тяжелые поражения слизистой оболочки желудка, MLS ≥3, были обнаружены у шести добровольцев (60%) группе плацебо и ни у одного (0%) в группе Ребамипида (P = 0,011). Назначение  Ребамипида предотвращает поражение слизистой желудка на фоне сохранения в ней нормального кровотока  [3].

Naito et al. [5] исследовали эффективность Ребамипида и Фамотидина у H.pylori-негативных здоровых добровольцев, принимающих НПВС. Частота поражений желудка (MLS ≥2) составила 17% (2/12) в группе Ребамипида и 25% (3/12) в группе Фамотидина. Язвенная болезнь не встречалась в обеих группах.

Мизопростол – синтетический аналог простагландина Е1,  гастропротектор, усиливающий истощенные факторы защиты слизистой оболочки и подавляющий секрецию соляной кислоты. В рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании сравнивали кумулятивную частоту возникновения ЖК осложнений, вызванных НПВС, таких как язвы, на фоне терапии Ребамипидом и Мизопростолом [1, 5]. Пациенты были рандомизированы на две группы и принимали «НПВС + Ребамипид» или «НПВС + Мизопростол»  в течение 12 недель. Повреждение слизистой оболочки желудка оценивали эндоскопически. Ребамипид предотвращал развитие язв, вызванных НПВС  также эффективно, как и Мизопростол у пациентов на длительной терапии НПВС. Кроме того, Ребамипид уменьшал симптомы, связанные с НПВС-энтеропатией более значительно, чем Мизопростол.

При аспирин-индуцированном повреждении слизистой желудка, уменьшается экспрессия белка ZO-1 и снижается его иммунофлуоресцентное окрашивание. Ребамипид оказывает защитный эффект при аспирин-индуцированном геморрагическом поражении  желудка,  действуя не только как мусорщик свободных радикалов и подавляя активацию нейтрофилов, но и подавляя изменения проницаемости слизистой желудка путем поддержания экспрессия белка ZO-1 и сохранности  плотных соединительных комплексов слизистой [1, 5, 9]. Ребамипид эффективен в снижении повреждения желудка у здоровых людей, принимающих аспирин 150 мг один раз в день [1, 5].

НПВС-энтеропатия. Обычно побочные эффекты со стороны ЖКТ на фоне приема НПВС связывают с  НПВС-гастропатией. Использование  техники двухбаллонной энтероскопии показало, что 40% клинически значимых ЖК кровотечений возникли более дистально, предположительно из-за НПВС-энтеропатии.

НПВС-энтеропатия выявляется у 20-60% пациентов, принимающих НПВС. НПВС-энтеропатия включает эрозивно-язвнное повреждение слизистой оболочки, тонко-кишечное кровотечение, псевдомембранозный колит, кишечные кровотечения и перфорации. Длительное применение НПВС у пациентов ревматоидным артритом  связано с более высокой частотой возникновения тяжелых повреждений тонкой кишки. Применение НПВС усугубляет активность воспалительных заболеваний  кишечника (ВЗК) и/или способствует их рецидиву [5, 7, 9].

Механизмы повреждения тонкой и толстой кишки не достаточно хорошо охарактеризованы. Энтеропатия может быть обусловлена повышенной проницаемостью кишечника, угнетением ЦОГ или энтерогепатической рециркуляцией НПВС. Последние данные свидетельствуют о том, что продукты ЦОГ-2 участвуют в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника и в модуляции ВЗК. НПВС действуют не только через ингибирование ЦОГ, но и влияют на ядерные фактор-kB и/или рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом [5, 9].

Состав кишечной микробиоты является важным фактором в патофизиологии НПВС-энтеропатии. Барьерная функция слизистой оболочки нарушается вследствие вызванного НПВС дефицита простагландинов и нарушения функции митохондрий. Липополисахариды грамотрицательных бактерий повреждают эпителиальные клетки кишечника, активируют сигнальные пути с высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-1β [7].

Дополнительно к защите от развития НПВС-индуцированной гастропатии, Ребамипид значительно эффективнее, чем плацебо, в профилактике Диклофенак-индуцированного повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника [5, 6]. Капсульная эндоскопия продемонстрировала, что число субъектов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки выше в группе плацебо (8 из 10), чем в группе Ребамипида (2 из 10; р = 0,023).  В группе плацебо наблюдалось 2 случая язвы и одно кровотечение. В группе Ребамипида этих осложнений не было.

Во время капсульной эндоскопии  было продемонстрировано, что низкие дозы АСК в кишечнорастворимой оболочке часто повреждают тонкую кишку человека [6]. Ребамипид (100 мг 3  р/сут) полезен для профилактики низкодозированного аспирин-индуцированного повреждения слизистой оболочки желудка т тонкой кишки [9].

Антитромботические эффекты низких доз Аспирина хорошо зарекомендовали себя, и его используют для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Важно разработать стратегию предотвращения травм слизистой тонкой кишки, вызванных низкими дозами Аспирина.

ИПП часто используются для предотвращения НПВС-индуцированной гастропатии.  Тем не менее, несколько исследований указывают на то, что ИПП могут вызывать дисбиоз, который может усугублять вызванное НПВС повреждение тонкой кишки. Применение ИПП не снижает риск развития НПВС-энтеропатии. Наиболее перспективным в профилактике НПВС-энтеропатии является длительный прием цитопротектора – Ребамипида. 

Язвенный колит. Благотворное влияние Ребамипида при ВЗК было подтверждены рядом исследований, продемонстрировавших ингибирование воспалительной цитокин-опосредованной нейтрофильной инфильтрации, уменьшение количества свободных радикалов, увеличение выработки слизи и индукцию фактора роста гепатоцитов [1, 5, 6].

Эффективность Ребамипида в виде клизм у пациентов с язвенным колитом достаточно хорошо изучена в нескольких исследованиях. У пациентов с активным дистальным язвенным колитом и проктитом на фоне клизм с Ребамипидом отмечалось улучшение индекса активности, индекса эндоскопической активности и шкалы Флорена биопсии слизистой оболочки [1,5, 6]. У 11 пациентов со стероидрезистентным и/или зависимым язвенным колитом использовали клизмы с Ребамапидом. У 9 из 11 (81,8%) пациентов через 12-недель терапии Ребамипидом удалось достичь ремиссии.

Ребагит^®  – при купировании желудочно-кишечных симптомов у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

Почему Ребагит^® эффективен в этой клинической ситуации?

Сахарный диабет 2 типа. У пациентов СД 2 типа достаточно часто встречаются желудочно-кишечные симптомы, трактующиеся как функциональная диспепсия, хронический гастрит, НЭРБ или ДГР. Механизм повреждения ЖКТ при СД2 четко не определен. Продолжительность СД, вегетативной нейропатии и постпрандиальной гипергликемии  четко связаны с ЖК симптомами. Пациенты с длительным  СД 2 типа подвержены хронической гипергликемии, которая вызывает парасимпатическую дисфункцию и развитие гастропареза. Вегетативная нейропатия может вызвать запор и диарею, изменяя подвижность тонкой и толстой кишки. Постпрандиальная гипергликемия замедляет опорожнение желудка [8]. Желудочно-кишечные симптомы снижают качество жизни пациентов с СД 2 типа. Оптимальный гликемический контроль и антирефлюксные ЛС, такие как ИПП или прокинетик Итоприда гидрохлорид.  широко используются для улучшения функционирования ЖКТ.

В исследовании Park S. et al. [8]у пациентов СД 2 типа оценивалась ЖК симптоматика на фоне терапии Ребамипидом. С помощью  опросника DBSQ было подтверждено снижение и/или исчезновение ЖК симптомов.  После лечения Ребамипидом симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, гастропареза, язвенного поражения желудка значительно уменьшились. Улучшение симптомов гастроэзофагеального рефлюкса и язвенной болезни после Ребамипида обусловлено его эффектом заживления язвы за счет стимуляции выработки простагландина и увеличения выработки слизи и бикарбоната в слизистой оболочке желудка. Уменьшение степени гастропареза может быть объяснено активацией нейронального оксида азота, поскольку снижение экспрессии нейрональной синтазы оксида азота связано с развитием гастропареза [8].

В связи с ограничениями выбора и эффективности современной фармакологической терапии, демонстрация эффективности Ребамипида для контроля симптомов ЖКТ при СД имеет большое значение. Ребамипид является уникальным среди общепринятых антирефлюксных и прокинетических средства.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Что может Ребагит^®  в других клинических ситуациях?

Гастропатия при портальной гипертензии является потенциальной причиной желудочного кровотечения у пациентов с циррозом печени. Окислительный стресс, нитрация тирозиновых остатков вовлечены в нарушении МАР киназных путей, что повышает восприимчивость слизистой желудка к повреждению. Ребамипид нормализует окислительный статус  и нитрозирование тирозина в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензии, тем самым полностью восстанавливая нарушенное заживление слизистой оболочки [5]. Применение Ребамипида для коррекции MAP киназы  требует дальнейших клинических исследований для выяснения его эффективности при лечении гастропатии при  портальной гипертензии.

Алендронат-индуцированная язва  и замедленное заживление язвы. Бисфосфонаты были разработаны в качестве антирезорбтивных агентов для терапии остеопороза и ремоделирования костей. Было выявлено, что Алендронат, вызывает повреждение антрального отдела желудка. Ребамипид значительно уменьшает тяжесть индуцированных Алендронатом антральных язв вместе с подавлением повышенной проницаемости сосудов [5]. Ребамипид восстанавливает активность супероксиддисмутазы слизистой оболочки и содержание глутатиона в слизистой оболочке антрального отдела желудка, у пациентов получавших Алендронат.

Цитопротектор Ребамипид – Ребагит одобрен и широко используется для лечения язвенной болезни и НПВС-индуцированных повреждений ЖКТ. Его известные фармакодинамические свойства: индукция синтеза простагландинов, подавление свободных радикалов и ингибирование воспалительных цитокинов, усиливаются  плейотропными эффектами: содействие восстановлению Shh экспрессии, восстановление нормальной передачи сигналов MAP киназы, противодействие снижению регуляции экспрессии bFGF, ингибиция экспрессии генов, связанных с апоптозом и поддержание плотных соединительных комплексов. Плейотропные эффекты играют важную роль для его защитных и заживляющих воздействий на слизистую оболочку ЖКТ.

Препарат Ребамипид – Ребагит «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.o.» является препаратом принципиально нового механизма действия, по эффективности гастропротекции не уступающий ИПП и известным цитопротекторам. Особенно значимым является терапевтический и профилактический потенциал Ребагита  при НПВС-энтеропатии.

Ташкентская медицинская академия.

Профессор Е.Б. Зуева.