Возможности лечения климактерического синдрома

Физиологическое действие половых гормонов на клетку-мишень реализуется с помощью клеточных рецепторов, сопряженных с системами внутриклеточного контроля метаболических процессов [8, 9,10,16]. Ранее полагалось, что основными органами-мишенями для половых гормонов являются матка и молочные железы (так называемые репродуктивные мишени) [5]. В настоящее время выделяются две большие группы органов-мишеней для половых гормонов. К первой группе относятся: половые органы, молочные железы, гипоталамус и гипофиз; ко второй: мозг, сердечно-сосудистая система, костно-мышечная система, уретра и мочевой пузырь, кожа и волосы, толстый кишечник, печень [5,14]. При этом от концентрации рецепторов в ткани зависит её чувствительность к гормону.    

Существуют два типа эстрогеновых- рецепторов (ЭсР)- a и b (a-ЭсР и b-ЭсР), отличающиеся друг от друга по степени взаимодействия и связи гормонов. Так, a-ЭсР и b-ЭсР обнаружены в мозге, кровеносных сосудах, в сердце, костях, молочных железах, яичниках, матке (простате и яичках у мужчин) [14]; только b-ЭсР находятся в легких, почках, в мочевом пузыре и кишечнике, а a-ЭсР - в гипофизе, печени, почках [6, 7,8, 9,10, 14,16]. Наличие рецепторов к половым гормонам в органах нерепродуктивной сферы доказывает многообразие их биологической активности как системных регуляторов физиологических процессов на уровне целого организма, это в свою очередь объясняет большую гамму и вариабельность клинических проявлений климактерического синдрома [2, 4, 10].

Возникновение климактерического синдрома связано с нарушением адаптивных механизмов и метаболического равновесия в период возрастной перестройки.

Климактерический синдром является осложнением естественного течения климактерического периода и наблюдается у 30-60% женщин. Около 90%женщин ощущают на себе приближение климакса. Менструации становятся нерегулярными и скудными. Когда кровянистые выделения отсутствуют в течение одного года, говорят о наступлении менопаузы. Любое кровотечение после этого является поводом для немедленного обращения к врачу - требуется тщательное медицинское обследование, чтобы исключить некоторые опасные заболевания, в частности рак эндометрия [2, 4, 8].

Для климактерического синдрома характерны вазомоторные симптомы (приливы жара, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертония, ознобы, сердцебиение) и психоэмоциональные симптомы (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессии, забывчивость, невнимательность, нарушение сна, снижение либидо). Снижение уровня эстрогена приводит к истончению слизистой оболочки влагалища и уменьшению выработки вагинальной смазки. Иногда это становится причиной диспареунии (боли во время полового акта). Тем не менее, сохранение сексуальной активности может способствовать предотвращению дальнейшей вагинальной атрофии [2, 4].
При появлении первых симптомов климактерического синдрома у женщин появляется чувство страха перед наступлением старости. Многие женщины обращаются к гинекологу с вопросом: нужно ли лечить климактерический синдром?

Многолетняя практика работы с данными пациентами показывает, что необходим индивидуальный подход к каждой женщине. Однозначно, если климактерический синдром слишком беспокоит женщину, оказывая негативное влияние на работоспособность, отношения в семье и с коллегами, то стоит использовать препараты и средства, купирующие и облегчающие проявления климакса [2, 7, 11].  По степени тяжести выделяют легкую форму климактерического синдрома, средней тяжести и тяжелую. К легкой форме относится заболевание с числом "приливов" до 10 в сутки, к средней степени тяжести от 10 до 20 "приливов" в сутки и к тяжелой - более 20. Одновременные гормональные, метаболические и психологические изменения истощают способность к адаптации и проявляются в виде вазомоторных и других симптомов в период пери- и постменопаузы. Современные клинические рекомендации представляют эти симптомы как вызывающие беспокойство, но не патологические по происхождению, а в большей степени физиологические переходы.

Помимо своих репродуктивных эффектов, эстрогены участвуют в регуляции энергетического метаболизма как напрямую в тканях, так и опосредованно, через ЦНС. Медиатором этого эффекта выступает цАМФ-зависимая протеинкиназа (АМФК, AMP-ac- tivated protein kinase, AMPK), которая является универсальным регулятором углеводного и липидного обмена [6, 7]. Эта киназа работает как сенсор, реагирующий на изменение соотношения АТФ и АМФ. Обычно она активируется на фоне метаболического стресса при физической нагрузке, гипоксии, гипогликемии, окислительном стрессе и т. д. Активация АМФК – это адаптивный механизм, который не дает иссякнуть энергетическому депо клетки, подобный механизм обеспечивает метаболические потребности практически во всем организме [2, 8]. АМФК состоит из нескольких видов каталитических (α1, α2) и регуляторных (β1, β2 и γ1, γ2, γ3) субъединиц. В разных тканях и даже в разных субклеточных средах синтезируются разные наборы субъединиц, что дает возможность организму индивидуально настраивать реакцию на стресс. Например, в сердце у человека экспрессируются субъединицы α2β2γ1, в печени – α1β2γ1, а в скелетных мышцах доминируют субъединицы α2.          Эстрогены также регулируют АМФК дифференцированно. В ЦНС эстрогены ингибируют ее активность, а в периферических тканях (в мышцах, печени, эндотелии) – активируют. В ответ на активацию АМФК клетка начинает активнее захватывать глюкозу из кровотока и утилизировать ее, усиливает катаболические процессы и усиливает митохондриальный биогенез. В результате меняется баланс между энергией, которая расходуется, и энергией, которая запасается организмом. В условиях резких колебаний или дефицита эстрогенов активность периферической АМФК снижается.

Актуальной проблемой является лечение этой многочисленной категории пациенток. Четкого алгоритма лечения таких больных, к сожалению, пока не существует. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) предназначена для улучшения качества жизни женщины и является эффективным методом коррекции вазомоторных симптомов умеренной и тяжелой степени, а также симптомов генитоуринарного менопаузального синдрома.

Существуют абсолютные и относительные противопоказания к ее назначению, а также есть данные о влиянии некоторых видов МГТ (например, комбинации конъюгированных эквин-эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом) на риски развития рака молочной железы и тромбозов. В связи с этим врачи порой откладывают ее назначение, а пациенты сопротивляются применению. На сегодняшний день существует множество альтернатив МГТ, различающихся по способу действия и уровню доказательности. Обычно они несколько менее эффективны, но при некоторых обстоятельствах могут быть более безопасными. В данном обзоре эти альтернативы рассматриваются с акцентом на российские Клинические рекомендации. Предпосылка заключается в том, что альтернативы МГТ следует рассматривать как метод сохранения женского здоровья задолго до того, как у женщины появится достаточно симптомов, чтобы обосновать назначение гормональной терапии, например, в ранней фазе менопаузального перехода. В ряду альтернативных средств особое место занимает стандартизированный экстракт цимицифуги кистевидной (Cimicifuga racemosa, клопогон кистевидный), обладающий рядом эстрогеноподобных эффектов, реализуемых через цАМФ-зависимую протеинкиназу (АМФК) и влияние на нейромедиаторные системы в центральной нервной системе. Cimicifuga racemosa способствует нормализации серотонинергической, норадренергической, опиоидергической передачи, влияет на функцию цАМФ-зависимой протеинкиназы, системно регулирующей метаболизм [16, 17].

Известно, что применение терапии, восстанавливающей баланс гормонов снижает артериальное давление, нормализует липидный профиль у женщин, оказывает антиагрегантное действие и уменьшает риск развития сосудистых катастроф [4]. Результаты проведенных исследований выявили снижение смертности среди женщин с артериальной гипертонией, которым проводили антигипертензивную терапию, в сравнении с не леченными женщинами [4]. Однако, это не решает всех проблем коррекции артериальной гипертонии у женщин, особенно с осложненным течением климакса, так как данных в отношении комбинированного применения антигипертензивных средств и препаратов МГТ недостаточно [2, 3] и в данном случае необходим комплексный подход. Наряду с этим есть сведения, что МГТ как первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в течение первых двух лет лечения себя не оправдала [4]. Изменение отношения к МГТ обусловлено результатами досрочно завершенного в мае 2002 года первого рандомизированного плацебо контролируемого клинического исследования «Инициатива ради здоровья женщины» (WHI), которое проводилось в 40 клинических центрах США (1993-1998), в котором предпринята попытка оценить соотношение польза/риск МГТ для профилактики климактерических расстройств у 16 608 здоровых женщин с интактной маткой в постменопаузе в возрасте 50-79 лет. В качестве препарата для МГТ использовали сочетание конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетат (прогестин). Во время исследования было установлено увеличение случаев острой коронарной недостаточности, инсульта, легочной эмболии, рака молочной железы в группе женщин, принимавших МГТ, по сравнению с плацебо. Это негативное воздействие не уравновешивалось снижением случаев переломов бедра и колоректального рака [4, 5]. Американские исследователи, например, не рекомендуют МГТ для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на основании прогнозирования последствий, продемонстрированных в клинических исследованиях типа WHI.

 В настоящее время в европейских странах боязнь увеличения числа эстрогензависимого рака является основной причиной отказа пациенток (до 70%) от МГТ [4, 6]. Полученные результаты исследований говорят о том, что гормонотерапия в постменопаузе обладает как несомненной пользой, так и достоверным риском, и поиск эффективных и вместе с тем безопасных препаратов для лечения климактерического синдрома должен продолжаться.

Именно поэтому перспективно и интересно изучение клинической эффективности препаратов растительного происхождения, содержащих фитоэстрогены. Высокая биологическая активность фитоэстрогенов известна очень давно. По историческим данным, для лечения климактерических осложнений традиционно использовали экстракт из корневищ цимицифуги [7].

Цимицифуга–Cimicifuga recamosa (CR) «женский корень», который коренные жители Америки использовали при лечении практически всех женских болезней. На протяжении столетий это растение применяли в Америке, Европе и Китае для лечения артериальной гипертонии. В последующем, с 40-х годов прошлого столетия, в Германии его начали использовать как вещество гормоноподобного действия для лечения нарушений функции гипофиза, а затем и предменструального синдрома, дисменореи, климактерическах нейровегетативных расстройств [6, 14]. Эффективность стандартизированного экстракта цимицифуги кистевидной для коррекции симптомов в перименопаузе и постменопаузе показана в нескольких исследованиях, результаты которых обобщены в мета-анализе [16]. Существует также Кохрановский обзор, который, к сожалению, смешал воедино препараты цимицифуги разного качества и происхождения и поэтому не может быть признан удовлетворительным до исправления недостатков [2, 3]. В целом анализ показывает, что лекарственные средства на основе цимицифуги эффективны и безопасны в лечении расстройств в климактерии.

Это объясняется тем, что CR содержит тритерпеновые гликозиды (в основном ацетилактеол) и цимицифугозид (цимигозид), обладающие эстрогеноподобным действием. Цимицифугозиды типа Н1, Н2 угнетают выделение лютенизирующего гормона, положительно влияют на состояние сердечно-сосудистой системы, не стимулируют гиперпластические процессы в эндометрии и молочной железе, проявляют выраженное противовоспалительное действие (изоферуловая, цимицифуговая и фукиновая кислоты). Связываясь с эстрогеновыми- рецепторами в лимбико-ретикулярном комплексе, препарат активирует экспрессию α–эстрогеновых-рецепторов в клетках головного мозга, нормализует синтез и обмен катехоламинов мозга (серотонина, дофамина, норадреналина) и активность центра терморегуляции, повышает уровень β-эндорфина и нейротензина, уменьшает рилизинг-фактор лютенизирующего гормона в гипоталамусе, способствует активации генов, регулируемых эстрогенами, препятствует ремоделированию костной ткани. Было продемонстрировано, что экстракты из CR содержат вещества, которые связываются с серотонин-рецепторами и этот особый вид действия и считается именно тем механизмом, при помощи которого облегчаются приливы [2, 3, 10].

Предполагаемый механизм действия CR связан с тем, что он не вызывает снижения фолликулостимулирующего гормона, не оказывает трофического действия на половые органы (матку, влагалище), не стимулирует пролиферацию эндометрия и клеток эстроген-чувствительной карциномы молочной железы, связывает β-Э- рецепторы в тканях-мишенях [1, 6, 8]. Установлено, что экстракт цимицифуги кистевидной действительно не обладает эстрогенной активностью и поэтому безопасен для матки и молочной железы. Однако в сосудах, сердце и костной ткани эффекты экстракта близки к эффектам эстрогенов, хотя, разумеется, и уступают им по силе [2, 3, 6].

Исследования установили, что экстракты CR действуют независимо от эстрогеновых рецепторов, а другие сделали вывод о эстрогено-подобном или даже антиэстрогеновом эффекте [8, 9]. В экспериментах на матке крыс с вырезанными яичниками даже при приеме лекарственного растения в больших концентрациях не было обнаружено эстрогено-подобное действие CR [7]. Результаты исследования, в котором сравнили влияние эстрадиола и экстракта CR на экспрессию различных генов в матке, костях, печени и аорте крыс, установлено, что компоненты, присутствующие в экстракте CR, действуют первично через β-эстрогеновые рецепторы и обладают свойствами модуляторов эстрогеновых - рецепторов [3, 8]. Сродство связывания CR с белком ССГ слабое и равно 1/4 от эстрадиола, что приводит к более высоким ее концентрациям в плазме. В ходе ряда испытаний экстракты CR оказывали благоприятное воздействие на климактерический синдром [6].

Суммируя литературные данные можно представить следующие биологические эффекты CR: а) незначительное повышение синтеза белка, связывающего эстрогены (пол связывающий гормон), что ведет к снижению уровней свободного эстрадиола и прогестерона; б) связываясь с эстрогеновыми рецепторами,  CR вытесняет эстрадиол из связи с рецепторами, что может объяснять их антипролиферативный эффект; в) CR является ингибитором ферментов, участвующих в функции рецепторов, контролирующих факторы роста; г) CR устраняют активность свободных радикалов, способствуют восстановлению липидного обмена в плане уменьшения атерогенных фракций холестерина.

Выделено три активные фракции экстрактов из CR: компоненты фракции I типа тормозят выделение лютенизирующего гормона, но не обладают эстрогенов активностью. Фракция II типа содержит составляющие, которые связываются эстрогеновыми - рецепторами и снижают уровни лютенизирующего гормона, III тип связывается с эстрогеновыми - рецепторов, но не влияет на секрецию лютенизирующего гормона. Активные компоненты I типа обладают клонидин-подобной активностью, благодаря которой он является агонистом а₂-адренорецепторов и тормозит секрецию лютенизирующего гормона, не влияя на эстрогеновых рецепторов [2, 13].

Одним из наибольших недостатков гормональной терапии является то, что лечение эстрогенами женщин с неповрежденной маткой должно сопровождаться добавлением прогестерона, поскольку монотерапия эстрогенами, повышают риск развития карциномы эндометрия.

Возникает вопрос, не лишена ли CR способностью вызывать гиперплазию эндометрия? Эпидемиологические данные позволяют отрицать наличие у данных препаратов канцерогенных эффектов в отношении эндометрия и молочных желез. Тем не менее, с целью обеспечения безопасности больных, лечение жидкими этанол-содержащими препаратами CR не рекомендуется назначать пациентам, имеющим эстроген-зависимые опухоли [2,6, 8]. С одной стороны, CR не обладает стимулирующим действием на эндометрий, а с другой стороны, снижает секрецию ЛГ гипофизом [6].  Действие CR не распространяется на матку и ограничивается лишь областью мозга, где под действием препарата происходит подавление секреции ЛГ [4,9,11].

Клинически стандартизированные международные психометрические шкалы, использовались в двух рандомизиронных контролированных и в одном двойном слепом испытании для определения степени выраженности соматических и психологических или нейровегетативных жалоб и эффективности лечения CR [8]. В исследовании, проведенном у 25000 пациентов эффективность CR, показала при сравнении с плацебо [9, 13]. 

Установлено, что применение CR у женщин с артериальной гипертонией в климактерии защищает их от возрастных нарушений эндотелиальной функции, восстанавливает механизм эндотелий зависимой вазодилатации и увеличивает содержание NO в сосудистой стенке [6]. Механизм действия CR сравним с низкодозированными конъюгированными эстрогенами [7, 13, 16], что было подтверждено в двойном слепом исследовании, проводившемся под контролем плацебо и конъюгированных эстрогенов, в котором использовались клинически обоснованные ежедневные дозы соединений, соответствующие 40 мг растительного экстракта, терапевтические свойства которого оказались равноценными по сравнению со свойствами конъюгированных эстрогенов [2, 3, 6]. В двойном слепом, контролируемом плацебо и конъюгированными эстрогенами испытании, препарат CR в концентрации, соответствующей 80 мг травяного экстракта (в противовес рекомендованной дозе в 40 мг), значительно облегчал течение климактерического синдрома, по сравнению с плацебо [2, 3]. Согласно испытаниями с активным контролем, терапевтический эффект 80 мг/день CR равен эффекту рекомендуемой дозы конъюгированных эстрогенов (0.625 -1.25 мг/д), т.к. все контролированные испытания проводились с этой дозировкой [8, 7]. Эффективность дневной дозы 40 мг была показана в разных открытых испытаниях [1, 9] и считается достаточной для терапии климактерических жалоб, но необходима долгосрочная терапия, как минимум 3 - 6 месяцев без добавления прогестерона [15].

Таким образом, экстракт BNO 1055 (Климадинон^®) – доступный и эффективный стандартизированный лекарственный препарат для облегчения умеренных симптомов менопаузы. Дополнительные положительные эффекты цимицифуги открывают широкие возможности для повышения качества жизни. Способность его компонентов активировать АМФК обеспечивает широкий спектр балансирующих и регулирующих эффектов, подобных эффектам эстрадиола. При этом в силу отсутствия эстрогенной активности как таковой Климадинон безопасен для матки и молочной железы.

Учитывая благоприятный эффект препарата Климадинон на психологический статус и мощность регуляторных механизмов, можно рекомендовать его для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с КС и как дополнительное лечебное средство для женщин с климактерическим синдромом и уже имеющейся артериальную гипертонию. Климадинон — достаточно эффективный препарат для лечения климактерического синдрома и артериальной гипертензии. Важным патогенетическим фактором эффективности препарата Климадинон является уменьшение вазомоторных нарушений климактерического генеза (приливы, потливость, головные боли, головокружение, боли в области сердца).

При этом экстракт цимицифуги кистевидной ввиду отсутствия эстрогенного эффекта изофлавонов, а также в силу стандартизации производства отличается высоким уровнем безопасности. Улучшение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне лечения Климадиноном может свидетельствовать об усилении мощности регуляторных влияний на кровообращение и о повышении адаптационных резервов организма, что в динамике лечения препаратом Климадинон уменьшились тревожность и депрессия. Начальный лечебный эффект проявлялся через 2 недели. Кроме того, назначение Климадинона, имеющего растительную основу, предусматривает хороший комплайнс, так как пациентам не нужно преодолевать страх, который возникает при использовании гормональных препаратов.

Ключевые слова: перименопауза, менопаузальная гормональная терапия, альтернативы МГТ, цимицифуга кистевидная, Cimicifuga racemosa.

Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников. Кафедра кардиологии и геронтологии с курсом интервенционной
кардиологии и аритмологии. Узбекистан. Ташкент. Ю. Ш. Талипова, Г. М. Тулабаева, Х. М. Сагатова, Л. Э. Атаханова, Н. М. Абдукадирова.

Список литературы.

1. Аккер Л.В., Еремеева О. И., Хорева Л.А., Лемешко А. А.  Эффективность препарата Климадинон в терапии климактерического синдрома и влияние его на липидный обмен. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии Том 1. Выпуск 1. 2012.
2. Баллюзек М.Ф., Шпилькина Н.А. Состояние функции эндотелия у больных артериальной гипертонией с учетом стратифицированной степени риска. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2013; 2: 81-83.
3. Быстрова М. М., БритовА.Н., Горбунов В.М., ЛебедевА.В., Елисеева И.А., Сметник В.П., Сластен И.П. ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией в пери– и постменопаузе: гемодинамические эффекты. Терапевтический архив 73 №10 2011г с 33–38.
4. Грацианский Н. А. Гормональная заместительная терапия эстрогенами как метод профилактики (и лечения) атеросклеротических заболеваний сосудов у женщин в менопаузе // Клин. фармакол. и тер. - 2016. - № 6. - С. 30–39.
5. Григорян О. Р., Анциферов М.Б. Влияние заместительной гормональной терапии на углеводный и жировой обмен у больных в постменопаузе с нарушениями углеводного обмена //Акушерство и гинекология. 2022. № 5. С.51-54
6. Buck Т., Barrett-Connor E., Cowan L. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women // Circulation. - 2017, 75. - P. 1102-1109.
7. Сelermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non- invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 2012; 340:1111-5.
8. Collins P. Clinical cardiovascular studies of hormone replacement therapy//Am. J.Cardiol. -2012. –Vol. 90. – P.30F-34F.
9. Collins P., Rosano G., Casey C. et. al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J 2017; 28: 2028-40.
10. Gajdos C, Jordan VC. Selective estrogen receptor mod­ulators as a new therapeutic drug group: concept to reality in a decade. Clin Breast Cancer 2022; 2:272-81.
11.  Guetta V., Quyyumi AA., Prasad A et al. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women. Circulation 2017; 96:2795801
12.  Herrington D., Howard T., Hawkins G. Estrogen-receptor polymorphisms and effects of estrogen replacement on high-density lipoprotein cholesterol in women with coronary disease // New Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 346, № 13. – P. 967-973.
13.  Hulley S., Grady D., Bush T. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // J. A. M. A. – 2018. – Vol. 280. – P. 522-529.
14.  Horvath В., Turay A., Kneffel P. Increased body weight as a risk factor for endometrial   hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding // Maturitas. –2020, 35. –  P. 73-73.
15. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // J. Am. Med. Assoc. - 2018, 280. - P. 605-613.
16.  Gorach N.V. Effects of Cimicifuga Racemosa on the Hemodynamics Parameters and Quality of Life in Perimenopausal Women with Arterial Hyperten- sion // Wiad. Lek. 2018; 71: 1010–1014.
17.  Jarry H., Leonhardt S., Duls C., Popp M., Christoffel V., Spengler B., Theiling K., Wuttke W. Organ-specific effects of Cimicifuga racemoza in brain and uterus. Absrtract: 23-rd International LOF-Symposium on Phyto-Oestrogens. Gent, Belgium, 2019.
18. Jiating L., Buyun J., Yinchang Z. Role of Metformin on Osteoblast Differentiation in Type 2 Diabetes // Biomed Res. Int. 2019; 2019: 9203934.